أمل جديد.. تحديد أهداف علاجية بـ"البروتين الرئيسي" لكورونا
دفعت جائحة كورونا الباحثين إلى إجراء تحقيق في كيفية ارتباط بروتين (سبايك) الخاص بالفيروس بخلية بشرية أثناء عملية العدوى.
والآن، اكتشف فريق من العلماء مواقع إضافية على بروتين سبايك، تم نشرها مؤخرا في دورية (إي لايف)، بما يمكن أن يساعد، ليس فقط في تفسير كيف تجعل طفرات معينة المتغيرات الناشئة أكثر عدوى، ولكن يمكن أيضًا استخدامها كأهداف إضافية للتدخل العلاجي واللقاحات.
وتجري حاليًا أبحاث مهمة لفحص كيفية ارتباط مجال ربط المستقبلات (RBD) عند طرف بروتين (سبايك) بمستقبل (ACE2) في خلية بشرية، ولكن لا يُعرف سوى القليل عن التغييرات الأخرى التي تحدث في بروتين سبايك نتيجة لهذا الارتباط.
ويقول جانيش أناند، أستاذ الكيمياء المساعد في جامعة ولاية بنسلفانيا، الباحث الرئيسي بالدراسة، في تقرير نشره الاثنين الموقع الإلكتروني للجامعة: "لقد كشفنا عن (نقاط ساخنة) أسفل بروتين سبايك والتي تعتبر بالغة الأهمية لعدوى الفيروس، وقد تكون أهدافًا جديدة للتدخل العلاجي تتجاوز مجال ربط المستقبلات (RBD)".
واستخدم أناند وزملاؤه عملية تسمى مطياف كتلة تبادل الهيدروجين والديوتيريوم (HDXMS)، لتصور ما يحدث عندما يرتبط بروتين سبايك بمستقبل (ACE2) بالخلية البشرية.
ويستخدم المطياف الماء الثقيل أو أكسيد الديوتيريوم (D2O)، وهو نظير طبيعي غير مشع للماء يتكون من الهيدروجين الثقيل أو الديوتيريوم كمسبار لرسم خرائط البروتينات.
وفي هذه الحالة، وضع الفريق بروتين سبايك ومستقبلات ACE2 في الماء الثقيل وحصلوا على آثار وجود المستقبلات على البروتين.
ويقول أناند: "إذا وضعت بروتين سبايك ومستقبل ACE2 في محلول مصنوع من الماء الثقيل أو أكسيد الديوتيريوم، فإن الأسطح والمناطق الأكثر مرونة في كلا البروتينين ستتبادل الهيدروجين بسهولة أكبر مع الديوتيريوم، مقارنةً بداخلها".
وباستخدام هذه التقنية، قرر الفريق أن ارتباط بروتين سبايك ومستقبل ACE2 ضروري للبروتياز الشبيه بالفورين - عائلة من الإنزيمات البشرية - التي تعمل على قص الطرف المسمى بالوحدة الفرعية S1، من بروتين سبايك، وهو الخطوة التالية في إصابة الخلية بالفيروس.
ويقول أناند: "تدور بروتينات سبايك الموجودة على سطح الفيروس للبحث عن مستقبلات ACE2 والتشبث بها، ويمكن تشبيه الإنزيم ACE2 بيد ممسكة بخيوط من الشعر - مجموعات بروتين سبايك، ويثبت الارتباط ببروتين سبايك بحيث يمكن قصه بمقص بروتياز الفورين، وبعد أن يقطع بروتياز الفورين البروتين، يكون الجزء المتبقي - الوحدة الفرعية S2 - ما يندمج مع أغشية الخلية، مما يسمح بدخول الخلية".
وأشار أناند إلى أن الباحثين قد تعلموا بالفعل الكثير عن كيفية ارتباط بروتين سبايك ومستقبلات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 معًا، ولكن حتى الآن لم يعرف أحد كيف ينقل هذا الارتباط الرسالة إلى بروتياز الفورين لقطع البروتين، وأوضح أن هذه الظاهرة تسمى allostery ، أي "العمل عن بعد".
ويضيف: "تظهر النتائج التي توصلنا إليها أن ارتباط مستقبل ACE2 ببروتين سبايك يسبب تغيرات طويلة المدى ويعزز تقطيع الإنزيم البروتيني في موقع انشقاق الوحدة الفرعية S1 / S2 البعيد".
وبينما يركز الباحثون حاليًا فقط على العلاجات التي تمنع بروتين سبايك من الارتباط بمستقبل ACE2، يشير أناند إلى أن هذه ليست نقطة الضعف الوحيدة التي يمكن استهدافها.
ويقول: "ربما يكون استهداف عملية قطع بروتياز الفورين للبروتين، ليسمح للوحدة الفرعية S1 / S2 بالاندماج مع أغشية الخلية، هو الهدف الجديد للعلاجات المثبطة ضد الفيروس".
ويضيف: "قد تساعد هذه الدراسة أيضًا في شرح كيف يمكن للطفرات في المتغيرات الناشئة أن تغير ديناميكيات ارتباط مستقبلات ACE2، مما قد يؤدي إلى زيادة العدوى بفيروس كورونا المستجد".
